Ультразвуковой мониторинг в оценке эффективности и безопасности андрогенотерапии у пациентов с андрогенным дефицитом и метаболическим синдромом

В настоящее время необходимость проведения терапии, направленной на восстановление уровня тестостерона у мужчин с андрогенным дефицитом не вызывает сомнений. Сдерживающим моментом для широкого внедрения такой терапии остается ее вопрос о ее влиянии на предстательную железу и другие органы и системы. Так, длительное время существовала гипотеза о связи андрогенотерапии с развитием и прогрессированием новообразованияй предстательной железы - доброкачественной гиперплазии и рака [1-3]. Несмотря на то, что данная гипотеза не получила подтверждения [4-6], вопрос о влиянии андрогенотерапии на состояние предстательной железы все еще остается одним из самых важных и дискутируемых. Известны также работы, в которых отмечается негативное влиянии андрогенов на липидный обмен [7] и на функцию печени [8].

Ультразвуковая диагностика (УЗИ) позволяет получить важную информацию о состоянии практически всех органов и систем: печени, поджелудочной железы, селезенки, почек, мочевого пузыря, предстательной железы, надпочечников, щитовидной железы, сердца, сосудов и др. Ультразвуковой метод прост и доступен, не имеет противопоказаний. Благодаря своей безопасности и отсутствию необходимости в специальной подготовке, он может быть использован неоднократно, что позволяет успешно использовать его при мониторном наблюдении.

Несмотря на большое количество работ, посвященных состоянию андрогенного дефицита у мужчин, мы не нашли ни одной работы, где были бы комплексно рассмотрены ультразвуковые признаки изменений, происходящих в различных органах и системах на фоне терапии андрогенами.

Материалы и методы

Мы наблюдали 39 пациентов в возрасте от 35 до 69 лет с андрогенным дефицитом (уровень общего тестостерона < 12 нмоль/л или свободного тестостерона < 250 пмоль/л) и метаболическим синдромом (МС) (согласно критериям Международной Федерации Диабета) [9]. Всем пациентам в рамках терапии МС были даны стандартные рекомендации, касающиеся рационального питания и увеличения режима физических нагрузок. При этом 23 пациентa дополнительно получали терапию андрогенного дефицита внутримышечными инъекциями тестостерона ундеканоата (Небидо®) 1000 мг в 4 мл масляного раствора (группа 1); 16 пациентов терапию тестостероном не получали и явились группой контроля (группа 2).

В исследование не включались пациенты с раком предстательной железы, грудной железы или подозрением на него, опухолями печени настоящими или в анамнезе, острыми или хроническими заболеваниями печени, заболеваниями почек с почечной недостаточностью, гипер- или гипопаратиреозом, гиперпролактинемией, а также принимающие препараты с негативным влиянием на изучаемые параметры. Всем пациентам до начала лечения и спустя 30 недель терапии проводилось определение уровня общего тестостерона,  уровня СССГ (секс-стероид-связывающего глобулина), расчетного свободного тестостерона, уровня общего ПСА (простатического специфического антигена), измерение биохимических показателей крови (общий холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП), комплексное ультразвуковое исследование: эхокардиография, ультразвуковое ангиосканирование брахиоцефальных артерий (измерение комплекса «интима-медиа»), УЗИ печени и мочеполовой системы (предстательная железа, объем остаточной мочи).

Ультразвуковое исследование проводилось  на ультразвуковых сканерах  LOGIG 7 и AU 4 IDEA датчиками разного формата в частотном диапазоне от 2,5 до 10 Мгц.

Эхокардиография проводилась на  ультразвуковом сканере AU 4 IDEA мультичастотными датчиками в диапазоне 2,0-2,5 Мгц с использованием трех режимов работы прибора: В-режима (двухмерная эхография), М-модального режима (одномерного) и допплеровского режима исследования (допплер-эхокардиография). Целью проведения данного исследования была визуализация и количественная оценка степени изменений клапанного аппарата, определение размеров камер сердца и толщины миокарда желудочков, количественная оценка систолической и диастолической функции левого и правого желудочков, определение глобальной и локальной сократимости левого желудочка, оценка давления в легочной артерии.

При исследовании брахиоцефальных артерий на экстракраниальном уровне оценивались проходимость сонных и позвоночных артерий, наличие внутрипросветных образований. Оценка состояния стенки ОСА (качественных и количественных параметров) осуществлялась в соответствии с данным В-режима. Структурная характеристика включала анализ эхогенности и степени дифференцировки слоев комплекса интима-медиа (КИМ). За условный эталон при оценке эхогенности интимы принималась эхогенность окружающих сосуд тканей, медии – эхогенность просвета сосуда. Толщина КИМ измерялась по задней относительно поверхности датчика стенке сосуда на 1,0 – 1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА. Для уменьшения операторзависимой ошибки измерения плоскость сканирования ориентировалась строго перпендикулярно к продольной оси сосуда. При наличии утолщения КИМ измерение выполнялось в зоне максимального визуального утолщения.

Состояние мочеполовой системы оценивалось посредством трансабдоминального и трансректального ультразвукового (ТРУЗИ) исследования  предстательной железы в серошкальном режиме с определением обычных параметров по стандартному протоколу, включающему оценку состояния мочевого пузыря, объема остаточной мочи; размеров, объема, формы, контуров, эхоструктуры ПЖ, объема гиперплазированной ткани переходных или периуретральных зон, при подозрении на наличие опухоли – оценку регионарных лимфатических узлов.

Ультразвуковое исследование печени проводилось в В-режиме с использованием трех плоскостей сканирования со стороны эпигастрия и правого подреберья - косого, продольного и поперечного. Проводилась количественная оценка размеров печени (толщина правой доли, толщина  левой доли, косо-вертикальный размер правой доли (КВР)), измерение диаметров печеночных сосудов (магистральный ствол воротной вены, печеночные вены и артерии, нижняя полая вена) и печеночных протоков (общий желчный проток), оценка структуры и эхогенности печени.

Статистическая обработка полученных данных была проведена  с  использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическими методами с использованием теста меченых пар Уилкоксона для двух связанных групп и U-теста Манна Уитни для двух несвязанных групп. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. При описании количественных признаков представлены медианы, границы интерквартильного отрезка [25%;75%], минимальное и максимальное значение признака. При описании качественных признаков представлены проценты. Результаты исследований представлены в виде таблиц.

Результаты и обсуждение

Средний возраст обследуемых пациентов (n=39) составил 54 [48;62] года, уровень общего тестостерона 8,6 [5,4;10,8] нмоль/л (норма 12-33,5), уровень свободного тестостерона - 148 [105;194] пмоль/л. Общая характеристика всех пациентов до начала лечения представлена в таблице 1.

Характеристика всей выборки до лечения (n=39), Me[25%;75%], (Min-Max).
Таблица 1.

Мы произвели сравнительный анализ показателей уровня общего тестостерона, СССГ и свободного тестостерона у пациентов обеих групп до лечения и спустя 30 недель (Таб.2).

Уровень общего, свободного тестостерона и СССГ до и через 30 недель после лечения, Me [25%;75%], (Min-Max).
Таблица 2.

У пациентов первой группы спустя 30 недель после лечения тестостерона ундеканоатом (Небидо®) произошло статистически значимое увеличение и нормализация уровней общего и свободного тестостерона, в отличие от пациентов второй группы, которые терапию тестостероном не получали. Статистически значимых изменений в уровне СССГ в обеих группах отмечено не было.

До лечения и на фоне терапии проводилась оценка показателей липидного спектра у пациентов обеих групп (Таб.3).

Показатели липидного профиля у обследованных групп пациентов до и через 30 недель после лечения, Me [25%;75%], (Min-Max).
Таблица 3.

Как видно из представленных данных, уровень холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности значимо уменьшились у тех пациентов, которые получали терапию тестостероном (группа 1) по сравнению с исходными, у пациентов второй группы значения значимо не отличались от исходных. Показатели липопротеидов высокой плотности в 1 группе значимо превышали соответствующий показатель до лечения, во 2 группе пациентов - не отличались от первоначальных значений.

Проводимая эхокардиография не выявила статистически значимых отличий основных гемодинамических параметров  в обеих группах до и на фоне проводимого лечения (Таб.4). У 12 пациентов с андрогенным дефицитом и МС при проведении эхокардиографии до начала лечения патологии выявлено не было. У 24 пациентов отмечалось повышение эхогенности фиброзного кольца и створок аорты, что можно было расценить как проявления умеренно выраженного атеросклероза аорты; у 8 пациентов выявлено нарушение диастолической функции по 1 типу; признаки нарушения локальной сократимости миокарда левого желудочка выявлены у 2 пациентов (в анамнезе ранее перенесенный инфаркт миокарда), при динамическом наблюдении отрицательной динамики в зоне асинергии не отмечено; у 14 пациентов отмечалась клапанная недостаточность от слабой до умеренной степени выраженности.

Оценка основных гемодинамических показателей насосной функции сердца у обследованных пациентов до и через 30 недель после лечения. Me [25%;75%], (Min-Max).
Таблица 4.

КДР – конечно-диастолический размер левого желудочка
КСР – конечно-систолический размер левого желудочка
КДО – конечно-систолический объем левого желудочка
КСО – конечно-систолический объем левого желудочка
ФВ – фракция выброса
ЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка
МЖП - толщина межжелудочковой перегородки левого желудочка

При обследовании экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий у всех пациентов с андрогенным дефицитом и метаболическим синдромом брахиоцефальные артерии на шее были проходимы. Признаки стенозирующего до 20-25% (гемодинамически незначимого) атеросклеротического поражения выявлены у 4(10%) пациентов. Во всех случаях атеросклеротические бляшки локализовались в области бифуркации общей сонной артерии (ОСА), имели однородную эхоструктуру. У 2 пациентов (5%) процесс имел односторонний характер, у одного (1%) поражены были обе ОСА, у одного (1%) с распространением на внутренние сонные артерии.

Оценка основных ультразвуковых данных по исследованию комплекса «интима-медиа» у обследованных пациентов до и через 30 недель после лечения. Me [25%;75%], (Min-Max).
Таблица 5.

КИМ – комплекс «интима-медиа» общей сонной артерии
ОСА – общая сонная артерия
АСБ – атеросклеротическая бляшка

При ультразвуковом анализе эхоструктуры КИМ ОСА отмечено два варианта изменений:

1. повышение эхогенности в сочетании с частичной или полной утратой дифференцировки на слои;
2. повышение эхогенности с появлением в структуре КИМ слоев повышенной и пониженной эхогенности («слоистость»).

Первый тип изменений чаще рассматривают как ультразвуковой признак атеросклероза [10], при этом дифференциальная диагностика атеросклероза и других состояний со сходной эхографической картиной практически  невозможна (диабетическая ангиопатия, стадия фиброзно-склеротической трансформации гипертонической ангиопатии). Кроме того, у 11(27,7%) пациентов с этим типом изменений эхоструктуры КИМ сопутствующим заболеванием была АГ, а у 3 (7,5%) пациентов сахарный диабет 2 типа. При повторном исследовании через 30 недель как в первой, так и во второй группе были отмечены изменения показателей комплекса «интима-медиа», однако эти изменения не считаются клинически значимыми (Таб.5).

Ультразвуковое исследование печени, проведенное у пациентов 1 группы до лечения, выявило эхо-признаки увеличения размеров печени  у 15(69,6 %) пациентов, диффузные изменения печени - у 22 (95,5 %), 11(50%) из которых – по типу жировой инфильтрации; в одном случае наблюдалась  киста печени средних размеров; в одном случае - капиллярная гемангиома малых размеров. У пациентов 2 группы, нормальные размеры печени встречались у 8 (50 %) пациентов; диффузные изменения у 16 (100%) пациентов, из них на долю жировой инфильтрации пришлось у 9 (56,2%) пациентов, признаки конкрементов желчного пузыря - в одном случае. При повторном обследовании клинически значимых изменений в обеих группах отмечено не было (Таб.6).

Оценка основных ультразвуковых данных по исследованию печени у обследованных пациентов до и через 30 недель после лечения. Me [25%;75%], (Min-Max).
Таблица 6.

ГМ – гепатомегалия
ПЗР ЛД – передне-задний размер левой доли печени
ПЗР ПД – передне-задний размер правой доли
КВР – косо-вертикальный размер печени

При оценке состояния предстательной железы (Таб.7) было выявлено статистически значимое уменьшение линейных размеров и объема предстательной железы в среднем на 9,3 % в 1 группе через 30 недель после лечения. Так, средний объем железы до лечения составил 36,0 см/3, после лечения – 34,3 см/3. У пациентов 2 группы статистически значимых изменений со стороны размеров железы отмечено не было.

При анализе количества остаточной мочи отмечено, что у  6 (40%) из 15 наблюдаемых пациентов 1 группы с остаточной мочой после курса лечения она не определялась, а в 9 (60%) наблюдениях ее количество уменьшилось до 30-40 мл. В остальных 7 (46,6%) случаях количество остаточной мочи после лечения значимо не отличалось от исходного показателя. Статистически значимые изменения (уменьшение количества остаточной мочи) были обнаружены в обеих группах спустя 30 недель после лечения, однако в первой группе изменения были более значимые.

Оценка основных ультразвуковых данных по исследованию предстательной железы у  обследованных пациентов до и через 30 недель после лечения. Me [25%;75%], (Min-Max).
Таблица 7.

ПЖ- предстательная железа
ПЗР ПЖ – переднее-задний размер предстательной железы
ОМ  - остаточная моча

При анализе уровня общего простатического специфического антигена (ПСА) (маркера рака предстательной железы) у пациентов 1 группы значимых изменений на фоне андрогенотерапии  отмечено не было, в отличие от пациентов 2 группы, где отмечалось значимое повышение уровня ПСА, не выходящее, однако, за пределы нормы (Таб.8).

Анализ простатспецифического антигена (ПСА)  по исследованию предстательной железы у  обследованных пациентов до и через 30 недель после лечения. Me [25%;75%], (Min-Max).
Таблица 8.

Выводы:

1. У подавляющего большинства пациентов с андрогенным дефицитом и МС, получающих терапию тестостероном, выявлено уменьшение размеров предстательной железы и количества остаточной мочи, а также отсутствие изменений в уровне ПСА.
2. Терапия андрогенами не вызывает изменений со стороны структурного состояния сердечно-сосудистой системы, печени и предстательной железы.
3. Ультразвуковой мониторинг является доступным и эффективным методом оценки безопасности андрогенотераии в отношении состояния сердечно-сосудистой системы, печени и предстательной железы.

Список литературы:

1. Huggins C., Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. 1941.J Urol. 2002 Jul;168(1):9-12.
2. Gann PH, Hennekens CH, Ma J, Longcope C, Stampfer MJ. Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1996 Aug 21;88(16):1118-26.
3. Parsons JK, Carter HB, Platz EA, Wright EJ, Landis P, Metter EJ. Serum testosterone and the risk of prostate cancer: potential implications for testosterone therapy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Sep;14(9):2257-60.
4. Hsing AW, Reichardt JK, Stanczyk FZ. Hormones and prostate cancer: current perspectives and future directions. Prostate. 2002 Aug 1;52(3):213-35.
5. Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, Hess DL, Dorey FJ, Epstein JI, Veltri RW, Makarov DV, Partin AW, Bostwick DG, Macairan ML, Nelson PS. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Nov 15;296(19):2351-61.
6. Morgentaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urol. 2006 Nov;50(5):935-9. Epub 2006 Jul 27.
7. Абдуллаев Н. Х. Влияние метандростиналона на содержание гликогена в печени и некоторые патохимические сдвиги жирового обмена при экспериментальном хроническом токсическом гепатите. //Пробл. Эндокр. и горм. – Т.12. №4. 1996. – С. 106 – 110.
8. Гормонотерапия // под редакц. Х. Шамбаха и др. – М., 1988. С. 416.
9. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome--a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.
10. .Лелюк В.Г, Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. М.: Видар, 2003.