Лечение сахарного диабета 2 типа у мужчин - современные подходы, научные данные, описание клинического случая

Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения, сахарный диабет представляет собой группу метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1]. При сахарном диабете 1 типа нарушения углеводного обмена связаны с деструкцией бета-клеток поджелудочной железы, приводящей к абсолютной недостаточности инсулина. При сахарном диабете 2 типа нарушения углеводного обмена вызваны преимущественно резистентностью к инсулину и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью.

Не вызывает сомнений тот факт, что сахарный диабет представляет собой серьезную медико–социально–экономическую проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией и частотой осложнений.

По данным экспертов ВОЗ, в 1989 году во всем мире насчитывалось 98,9 млн. больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в 2000 году – 171 млн. пациентов. В 2006 году на нашей планете насчитывалось около 180 млн. больных сахарным диабетом, в 2007 – 246 млн (около 6% населения в возрасте 20-79 лет). В 2010 году согласно прогнозам на нашей планете будут жить около 215 млн. человек с СД, а к 2030 году их количество увеличится до 366 млн [2]. 90-95% всех больных сахарным диабетом составляют больные сахарным диабетом 2 типа [3].  В настоящее время очевидно, что частота возникновения сахарного диабета ежегодно превышает ожидаемые параметры, в связи с чем заболеваемость сахарным диабетом, по данным Международной Федерации Диабета, носит эпидемический характер.

В связи с этим актуальными становятся понимание механизмов развития сахарного диабета и поиск оптимальных путей его лечения.

Известно, сахарный диабет 2 типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате сочетания врожденных и приобретенных факторов и характеризующимся одновременным наличием двух фундаментальных дефектов: инсулинорезистентности и нарушением функции бета–клеток поджелудочной железы.

Большинство случаев сахарного диабета 2 типа в настоящее время сочетается с ожирением и метаболическим синдромом. Несмотря на то, что диагностика инсулинорезистентности не является обязательной для постановки современного диагноза метаболического синдрома, известно, что инсулинорезистентность в большинстве случаев имеет основное значение в патогенезе не только метаболического синдрома, но и сахарного диабета. Именно поэтому у большинства больных сахарным диабетом 2 типа основной причиной гипергликемии является нарушение чувствительности тканей к инсулину.

Традиционная тактика лечения сахарного диабета 2 типа предполагает назначение диетотерапии и рекомендаций по изменению образа жизни – то есть мероприятий, направленных на снижение веса. К сожалению, врачу не всегда удается мотивировать пациента на соблюдение строгой диеты и повышение физической активности.

Консенсус рекомендаций Американской Диабетологической Ассоциации 2009 года призывает начинать мероприятия по снижению веса (потеря 5-10% от исходной массы тела) и усилению физической активности (ежедневная ходьба) даже при наличии таких нарушений, как нарушенная толерантность к глюкозе и повышенная гликемия натощак. Кроме того, уже на этой стадии заболевания, а также при неэффективности мероприятий по снижению веса и наличии других факторов риска, таких как повышение гликированного гемоглобина более 6%, а также гипертонии, снижения ЛПВП, повышение триглицеридов, отягощенная наследственность по диабету 2 типа и ожирение (по сути, при наличии метаболического синдрома) рекомендуется присоединение медикаментозной терапии [4]. При этом на этапе присоединения медикаментозной терапии препаратом выбора назван метформин [5].

Известно, что достижение оптимальной компенсации сахарного диабета невозможно без одновременной коррекции сопутствующих гормональных нарушений. В этом отношении особый интерес представляет развитие и лечение сахарного диабета 2 типа у мужчин.

Сахарный диабет 2 типа, развивается, как правило, после 40 лет, то есть в более пожилом возрасте. Кроме того, практически всегда развитие сахарного диабета 2 типа является компонентом метаболического синдрома или следствием абдоминального ожирения. Известно, что у мужчин, как метаболический синдром, так и ожирение носят более злокачественный характер, чем у женщин, являясь одной из основных причин сердечно-сосудистой смертности. Одновременность возникновения сахарного диабета 2 типа и гипогонадизма, сопровождающегося снижением секреции как общего, так и свободного тестостерона, отмечена в многочисленных исследованиях [6, 7, 8, 9, 10].

При этом многими исследователями обнаружена связь между низким уровнем общего тестостерона в плазме и развитием проявлений МС, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа [11, 12, 13]. Исследования, направленные на поиск возможных механизмов взаимосвязи развития нарушений углеводного обмена и дефицита андрогенов, проводились и ранее, более 10 лет назад. Так, уже в 90–х годах ХХ века появились работы, указывающие на возможное участие инсулина в многофакторной системе регуляции секреции андрогенов, с одной стороны, и на влияние андрогенов на действие инсулина – с другой [14, 15].

В ряде исследований было выявлено, что при гипогонадизме у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения [16]. В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона увеличивает риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, а введение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности [17]. У мужчин с раком предстательной железы, которым проводилась фармакологическая кастрация агонистами гонадотропин–рилизинг гормона, также отмечалось повышение уровня инсулина и снижение чувствительности к инсулину [18]. В исследовании CALDIA было обнаружено, что у мужчин СД 2 типа ассоциирован с более низким уровнем тестостерона, уровень последнего также был связан отрицательно с ИМТ и концентрацией инсулина натощак. При изучении когорты 985 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, 110 из них с СД 2 типа имели существенно более низкий уровень общего тестостерона и ГСПС, нежели пациенты без этого заболевания [19].  При этом в плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что коррекция гипогонадизма у мужчин с ожирением путем назначения андрогенов ведет к снижению индекса массы тела за счет уменьшения количества висцеральной  жировой ткани,  инсулинорезистентности, снижение диастолического давления и способствует улучшению липидного профиля [20, 21]. В данном аспекте весьма интересным представляется исследование DIMALITE (Diabetes Management by Lifestyle and Testosterone), в котором мужчины с гипогонадизмом и впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа были разделены на 2 группы, одна из которых получала традиционную немедикаментозную терапию (физическая активность и диета), а другая группа, помимо этого, получала заместительную терапию гипогонадизма гелем с тестостероном. В обеих группах спустя 52 недели терапии произошло статистически значимое (р < 0,05) снижение окружности талии, уровня гликированного гемоглобина, ЛПВП, триглицеридов, а также повышение уровня общего тестостерона. Однако, в группе, получавшей заместительную терапию тестостероном, изменения были гораздо более выраженными (Таблица 1) [22, 23].

Таблица 1. Результаты исследования DIMALITE. Группа 1 (диета+физическая активность). Группа 2 (диета+физическая активность+тестостерон). (Группы статистически не отличались между собой до лечения). Представлены медианы.

Нами были обследованы 47 пациентов с гиперинсулинемией, метаболическим синдромом и гипогонадизмом. Пациенты были разделены на 2 группы, в зависимости от проводимой терапии. Первая группа получала традиционную терапию метаболического синдрома (диета, физическая активность) в сочетании с коррекцией гипогонадизма (тестостерона ундеканоат (НЕБИДО®, Шеринг АГ), внутримышечно по схеме), вторая группа – только традиционную терапию метаболического синдрома. При оценке результатов спустя 30 недель терапии уровень инсулина в группе, получавшей тестостерон, статистически значимо снизился вплоть до его нормализации у большинства пациентов, в отличие от второй группы, где изменений уровня инсулина не произошло [24] (Рисунок 1).

Рисунок 1. Уровень инсулина у пациентов двух сравниваемых групп до и спустя 30 недель терапии. Представлены медианы и интерквантильные отрезки.

На основании полученных данных мы сделали вывод о том, что коррекция гипогонадизма у пациентов с гиперинсулинемией способствует ее уменьшению и ликвидации. Известно, что жировая ткань сама по себе является одним из патогенетических факторов формирования и поддержания как инсулинорезистетности, так и состояния гиперинсулинемии. Кроме того, существует гипотеза о том, что тестостерон необходим как фактор, обуславливающий чувствительность клеток к инсулину. Подробные механизмы данного взаимодействия к настоящему времени до конца не выяснены. Наиболее распространенная гипотеза говорит о том, что тестостерон является неким подобием «медиатора», стимулирующим выработку ИФР-1 и необходимым, наряду с ИФР-1, для проникновения инсулина в клетку [25, 26, 27].

Таким образом, хотелось бы заключить, что чаще всего лечение СД 2 типа представляет собой постепенный переход от диетотерапии и изменения образа жизни к медикаментозной терапии. Очень важно понимать, что лечение СД 2 типа, явившегося следствием или компонентом метаболического синдрома, должно начинаться как можно раньше, быть комплексным, поэтапным, патогенетически обоснованным, с учетом возраста пациента  и сопутствующих заболеваний. Учитывая то, что у мужчин гипогонадизм часто сочетается с СД 2 типа, коррекция гипогонадизма должна являться обязательной комплексной опцией терапии СД 2 типа.

Приводим краткое описание клинического случая, демонстрирующего эффективность комплексного подхода к лечению СД 2 типа у мужчины с гипогонадизмом.

Пациент К., 1956 г.р., обратился в отделение андрологии и урологии ЭНЦ в июне 2009 года с жалобами на повышенные показатели гликемии в течение суток (8–18 ммоль/л), онемение и боли в нижних конечностях при ходьбе и в покое, увеличение веса, ослабление эрекции. Диагноз «сахарный диабет 2 типа, тяжелого течения, стадия декомпенсации» выставлен в 1999 году. С 2005 года получает инсулинотерапию (Лантус 60 ЕД в сутки, Актрапид 2 ЕД 3 раза/сут. перед приемом пищи), компенсация диабета на данном фоне не достигнута. Диету не соблюдает, самоконтроль отсутствует. При обследовании в отделении выявлены дистальная диабетическая полинейропатия (снижение вибрационной, температурной, тактильной чувствительности на обеих нижних конечностях), центральное ожирение (объем талии 119 см), нормогонадотпроный гипогонадизм (ЛГ 4,5 Ед/л, тестостерон 14 нмоль/л, СССГ 58 пмоль/л, свободный тестостерон расчетным методом 197 пмоль/л). Гликированный гемоглобин от 15.06.2009 - 10%. Назначено лечение: соблюдение диеты с ограничением легко усваиваемых углеводов и жиров животного происхождения, самоконтроль гликемии, метформин 850 мг по 1 т 3 р/сут., тиоктовая кислота БВ 600 мг 1 т/сут., хорионический гонадотропин 2000 ЕД внутримышечно 1 раз в 3 дня. Инсулинотерапию отменить. На фоне данного лечения через 3 месяца отмечено существенное улучшение общего состояния: стабилизация гликемии в течение суток (не более 7 ммоль/л), исчезновение боли в области нижних конечностей при ходьбе и в покое, уменьшение веса на 10 кг и окружности талии на 12 см, нормализация уровня тестостерона и существенное улучшение эрекции. В настоящее время пациент продолжать принимать хорионический гонадотропин, метформин и тиоктовую кислоту. На фоне данной терапии состояние стабильное. Гликированный гемоглобин от 16.09.2009–7,5 %.

Однако, в ряде случаев, как правило, при длительном течении диабета, при сахарном диабете 2 типа на первое место в развитии гипергликемии выходит дисфункция бета-клеток («истощение» поджелудочной железы), приводя в конечном итоге к ситуации, когда процессы недостаточности инсулина в значительной мере преобладают над состоянием инсулинорезистентности. В таких случаях ситуация оказывается аналогичной таковой при сахарном диабете 1 типа, а также других состояниях (травма, рак, удаление поджелудочной железы), требующей заместительной терапии инсулином.

В том случае, когда возникает необходимость в применении инсулинотерапии, целью, так же, как и при сахарном диабете 2 типа, является оптимизация контроля гликемии. Учитывая факт абсолютного отсутствия в организме собственного инсулина, необходимо назначать терапию инсулином таким образом, чтобы они максимально имитировали физиологическую секрецию гормона у здорового человека. В связи с этим основные требования к инсулинотерапии сводятся к максимальной имитации эндогенной секреции инсулина у здорового человека. Для достижения этого используются человеческие генноинженерные препараты инсулина, а точнее - комбинация пролонгированных препаратов и инсулинов короткого типа действия.

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что интенсифицированная терапия инсулином обеспечивает однозначно лучший контроль гликемии по сравнению так называемой «традиционной терапией», применявшейся достаточно длительное время и заключавшейся в применении одних и тех же постоянных доз инсулина. [28, 29]. С другой стороны, крупные исследования говорят о том, что даже при интенсивном контроле невозможно добиться существенного снижения уровня гликированного гемоглобина [30, 31]. Главным образом, это связано с так называемыми недостатками интенсифицированной инсулинотерапии: она предусматривает комбинацию инсулина различной продолжительности действия, частый самоконтроль гликемии, подсчет ХЕ, самостоятельную коррекцию вводимой дозы инсулина. Проблемами такого вида терапии являются частые гипогликемии, феномен «утренней зари», частичная «непредсказуемость» действия продленного инсулина, его нефизиологическая фармакодинамика, возможная неточность подсчета и введения доз инсулина на еду и коррекцию сахара крови, возможные гипергликемии.

Таким образом, можно заключить, что интенсифицированная терапия инсулином также имеет свои недостатки, в связи с чем поиск оптимальных путей контроля гликемии должен продолжается и сегодня.

Результатом совместного научного-медицинского поиска врачей и ученых других специальностей явилась разработка инсулиновой помпы – «нового слова» в лечении инсулинозависимого сахарного диабета. Инсулиновая помпа (дозатор)  – это электронное устройство для постоянного подкожного введения инсулина малыми дозами (Рисунок 2.)

Рисунок 2. Внешний вид инсулиновой помпы.

Введение инсулина с помощью помпы – наиболее эффективный способ контроля за уровнем глюкозы в крови для тех пациентов, которым требуются инъекции инсулина. Инсулиновая помпа максимально точно воспроизводит деятельность поджелудочной железы, непрерывно поставляя инсулин, точно дозированный в соответствии с потребностями организма. Помпы представляют собой небольшие по размеру, компактные устройства, размещающиеся вне тела человека, например на поясе (Рисунок 3). Инсулиновая помпа соединяется с телом с помощью инфузионного набора, представляющего собой тонкую трубочку с иглой, последняя находится под кожей.

Рисунок 3. Варианты крепления и ношения инсулиновых помп.

В основе работы инсулиновой помпы лежит базисно-болюсный принцип подачи инсулина. При этом в отличие от обычной интенсифицированной терапии, используется только короткий (ультракороткий) инсулин. Инсулин через инфузионный набор поступает в организм. При этом получаемые дозы строго соответствуют заранее запрограммированным значениям. Иными словами, инсулиновая помпа подает столько инсулина, сколько необходимо в данный конкретный момент времени с учетом индивидуальных особенностей человека. Аналогичная схема позволяет создавать необходимый базальный (базисный) уровень инсулина в организме и ежедневно поддерживать нормальный уровень сахара в крови в течение суток. Инсулиновые помпы имеют множество дополнительных функций – программирование нескольких базальных уровней, возможность установки временного базального уровня, память, работа с дополнительным программным обеспечением, таким как «болюсный калькулятор» и многое другое. Это позволяет настраивать помпу в соответствии с индивидуальными потребностями.

Таким образом, инсулиновая помпа круглосуточно, в соответствии с ритмом работы здоровой поджелудочной железы, обеспечивает людей с диабетом инсулином, учитывая при этом индивидуальные особенности каждого. Однозначными преимуществами инсулиновой помпы для пациента являются: работа в физиологическом ритме, использование только ультракороткого инсулина, отсутствие многократных ежедневных инъекций. Используя помпу, мы можем задавать физиологичный базальный уровень инсулина, учитывая индивидуальные особенности организма, что позволяет избежать ночных гипогликемий, феномена «утренней зари», а значит добиться более стабильных показателей обмена веществ с лучшим уровнем сахара в крови и HbA1c. Все это значительно снижает риск развития осложнений сахарного диабета. Использование только ультракороткого инсулина в малых дозах позволяет преодолеть инсулинорезистентность и избежать образования «депо», благодаря отсутствию продленного инсулина, а значит хорошо контролировать всасывание и действие инсулина.

В целом, помпа обеспечивает не только оптимальный контроль диабета, но и гораздо лучшее качество жизни пациента, дает свободу в повседневной жизни (занятия спортом, сексом, посещение банкетов и т.д. нет необходимости планировать заранее).

К сожалению, использование инсулиновых помп в нашей стране не находит пока широкого применения. Это связано как с резким увеличением стоимости лечения больного, так и с неоднозначной оценкой этого способа введения инсулина. Однако, накопленный к настоящему времени опыт других стран позволил сделать ряд выводов на основании опубликованного в 2003 году метаанализа [32]. На основании изучения результатов 52 исследований с участием в общей сложности 1 547 пациентов было показано, что инсулинотерапия с помощью помп ассоциирована с лучшим контролем гликемии по сравнению с традиционной и интенсифицированной инсулинотерапией, что проявлялось в более низких показателях гликированного гемоглобина (Рисунок 4) и среднего уровня глюкозы крови. Кроме того, при использовании помп отмечалось более низкое число эпизодов гипогликемии. Данные по такому осложнению, как развитие кетоацидоза, неоднозначны. Ряд исследований свидетельствует о возрастании риска развития кетоацидоза при таком способе введения инсулина, возможны и местные воспалительные изменения. Тем не менее, принимая во внимание тот факт, что применение инсулиновых помп обеспечивает наилучший контроль гликемии, инсулиновые помпы по праву должны являться методом выбора терапии инсулинозависимого диабета во всем мире, у всех пациентов, вне зависимости от пола и возраста.

Рисунок 4. Результаты сравнительного мета-анализа.

Таким образом, в заключении хотелось бы обобщить вышеизложенную информацию в виде следующих выводов:

1. Основная цель в лечении сахарного диабета – оптимизация контроля гликемии.
2. Оптимальный контроль гликемии при сахарном диабете невозможен без одновременной коррекции сопутствующих заболеваний.
3. Поскольку чаще всего в основе развития сахарного диабета 2 типа лежит инсулинорезистентность, препаратом выбора при лечении сахарного диабета 2 типа, наряду с диетой и физической активностью является метформин.
4. Сахарный диабет 2 типа у мужчин часто сочетается с метаболическим синдромом и гипогонадизмом, поэтому, при наличии данных нарушений, наряду с традиционными методами терапии сахарного диабета 2 типа (диета, физическая активность, метформин) необходима одновременная коррекция гипогонадизма, позволяющая улучшить контроль сахарного диабета.
5. При наличии инсулинозависимых состояний самым лучшим способом достижения оптимальной компенсации диабета является использование дозаторов инсулина - инсулиновых помп.

Литература:

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи  больным сахарным диабетом. П/ред И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М: Медиа Сфера, 2006.
2. http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/
3. Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности.//Ожирение и метаболизм, №2,2009, стр. 19
4. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes—2009. Diabetes Care January 2009 32:S13-S61; doi:10.2337/dc09-S013.
5. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes//Diabetes Care 32:193–203, 2009.
6. Whitehead ED, Klyde BJ. Diabetes-related impotence in the elderly. Clin Geriatr Med. 1990 Nov;6(4):771-95.
7. Andersson B, Mårin P, Lissner L, Vermeulen A, Björntorp P. Testosterone concentrations in women and men with NIDDM. Diabetes Care. 1994 May;17(5):405-11.
8. Morley JE. The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations. Diabet Med. 1998;15 Suppl 4:S41-6.
9. Dhindsa S, Prabhakar S, Sethi M, Bandyopadhyay A, Chaudhuri A, Dandona P. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Nov;89(11):5462-8.
10. Dandona P, Dhindsa S, Chandel A, Chaudhuri A. Hypogonadotropic hypogonadism in men with type 2 diabetes. Postgrad Med. 2009 May;121(3):45-51. Review.
11. Marin P, Arver S. Androgens and abdominal obesity. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998 Oct;12(3):441-51.
12. Hu  et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch Intern Med. 2004 May 24;164(10):1066-76., 2004
13. Laaksonen et al., Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur J Endocrinol. 2003 Dec;149(6):601-8.
14. Ebeling P, Stenman UH, Seppälä M, Koivisto VA. Acute hyperinsulinemia, androgen homeostasis and insulin sensitivity in healthy man. J Endocrinol. 1995 Jul;146(1):63-9.
15. Nestler JE, Kahwash Z. Sex-specific action of insulin to acutely increase the metabolic clearance rate of dehydroepiandrosterone in humans. J Clin Invest. 1994 Oct;94(4):1484-9.
16. Simon et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study.J Clin Endocrinol Metab. 1997 Feb;82(2):682-5.
17. Stellato RK, Feldman HA, Hamdy O, Horton ES, McKinlay JB. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care. 2000 Apr;23(4):490-4.
18. Smith JC, Bennett S, Evans LM, Kynaston HG, Parmar M, Mason MD, Cockcroft JR, Scanlon MF, Davies JS. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and metabolic parameters in males with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Sep;86(9):4261-7.
19. Defay R, Papoz L, Barny S, Bonnot-Lours S, Cacès E, Simon D.Hormonal status and NIDDM in the European and Melanesian populations of New Caledonia: a case-control study. The CALedonia DIAbetes Mellitus (CALDIA) Study Group. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998 Sep;22(9):927-34.
20. Marin P., Oden B., Björntorp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effect of androgen // J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 239–43.
21. Rebuffe-Scrive M., Marin P., Björntorp P. Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men // Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 83: 3277–84.
22. A Heufelder, L Gooren, M Bunck, F Saad. Testosterone Treatment Enhances the Favorable Effects of Exercise and Diet on Inflammation, Metabolism and Coagulation Markers in Hypogonadal Men with the Metabolic Syndrome. Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Toronto, Canada, June 2-5, 2007. ENDO Abstracts 2007, OR35-2.
23. A Heufelder, L Gooren, M Bunck, F Saad. Treatment with Diet and Exercise Plus Transdermal Testosterone Reverses the Metabolic Syndrome and Improves Glycemic Control in Hypogonadal Men with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes.Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Toronto, Canada, June 2-5, 2007. ENDO Abstracts 2007, P2-272.
24. Тишова Ю.А. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин. Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2009. – 22 с.
25. Arnold, A.M., J.M. Peralta, and M.L. Thonney, Ontogeny of growth hormone, insulin-like growth factor-I, estradiol and cortisol in the growing lamb: effect of testosterone. J Endocrinol, 1996. 150(3): p. 391-9.
26. Jacquemin, V., et al., IGF-1 induces human myotube hypertrophy by increasing cell recruitment. Exp Cell Res, 2004. 299(1): p. 148-58.
27. Sheffield-Moore, M. and R.J. Urban, An overview of the endocrinology of skeletal muscle. Trends Endocrinol Metab, 2004. 15(3): p. 110-5.
28. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-ependent diabetes mellitus.The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med329:977–986, 1993.
29. DAFNE Study Group: Training in flexible, intensive insulin management to enable dietary freedom in people with type 1 iabetes: dose adjustment for normal eating (DAFNE) randomized controlled trial. BMJ 325:746, 2002.
30. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 352: 854–865, 1998.
31. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 352:837–853, 1998
32. Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglio J, Seshadri R. Insulin pump therapy: a meta-analysis. Diabetes Care. 2003 Apr;26(4):1079-87.