Влияние коррекции андрогенного дефицита на ключевые параметры метаболического синдрома и уровень инсулина крови натощак у мужчин: результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования

Введение

Метаболический синдром (МС) - патологический симптомокомплекс, включающий различные метаболические и гормональные нарушения. Согласно критериям IDF (International Diabetes Federation, 2005), диагноз МС выставляется при наличии центрального ожирения (которое определяется как окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин) и как минимум двух из ниже перечисленных факторов:

• повышение уровня триглицеридов ≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии
• снижение уровня ЛПВП < 40 мг/дл (1, 03 ммоль/л) (мужчины), < 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) (женщины) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии
• артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт ст или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами).
• повышение уровня глюкозы плазмы ≥ 100 мг/дл (5,6 ммоль/л), или наличие ранее диагностированного сахарного диабета

МС является широко распространенной патологией (по данным разных авторов – от 15 до 30 % в популяции) (Lakka et al., 2002; Malik et al., 2004; Ninomiya et al., 2004), причем число пациентов постоянно увеличивается. В последнее время обращают на себя внимание данные о широкой распространенности МС в мужской популяции (по различным данным - от 15% до 30% мужчин старше 40 лет) (Hu et al., 2004; Isomaa B. Et al., 2001).

Гипогонадизм (дефицит тестостерона) у мужчин – патологическое состояние, характеризующееся функциональной недостаточностью яичек, сопровождающейся снижением уровня общего тестостерона крови менее 12 нмоль/л и/или свободного тестостерона менее 250 пмоль/л в сочетании с характерными клиническими проявлениями.  Дефицит тестостерона может быть обусловлен врожденной или приобретенной патологией собственно яичек, а также нарушением выработки гонадотропных гормонов гипоталамуса и гипофиза.  Кроме того, существуют состояния, при которых дефицит тестостерона возникает в рамках возрастного процесса, а также в случае тяжелых соматических заболеваний. Часто дефицит тестостерона (гипогонадизм) выявляется у мужчин с ожирением и другими проявлениями МС.

Многими исследователями обнаружена не только высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с ожирением (до 100% при окружности талии более 102 см) (Svartberg, 2004) и МС, но связь между уровнем общего тестостерона в плазме, проявлениями МС, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2 типа (Marin, Arver. 1998; DECODE study, Hu et al., 2004; Svartberg et al., 2004).  Получены данные как о взаимосвязи между избыточной массой тела и низким уровнем тестостерона (Armellini et al., 2000; Dobs et al., 2001), так и о связи между инсулинорезистентностью и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением (Marin, Arver 1998; Tsai et al., 2000). В исследовании TELECOM (Simon et al. 1997) при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона является риском развития инсулинорезистентности и  сахарного диабета 2 типа  (Stellato et al. 2000). Кроме того, получены данные о наличии обратной зависимости между уровнем андрогенов крови и риском развития атеросклероза у мужчин (Тhe Rotterdam study, Hak et al., 2002).

Таким образом, учитывая высокую распространенность МС у мужчин, его клиническую значимость, а также данные о стойком  сочетании МС с гипогонадизмом (Laaksonen et al., 2003), являются актуальными исследования, направленные на разработку новых подходов к лечению МС. Разработка нового подхода к терапии МС у мужчин с гипогонадизмом позволит с большей эффективностью проводить лечение данной категории пациентов и уменьшить риск развития  обусловленных МС заболеваний.

Нами было запланировано и проведено двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое исследование, целью которого явилось изучение влияния терапии гипогонадизма препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат (НЕБИДО®, Байер Шеринг АГ) на ключевые параметры МС (абдоминальное ожирение, уровень триглицеридов, ЛПВП и глюкозы натощак), а также на уровень инсулина у пациентов с МС и гипогонадизмом.

Материалы и методы исследования

Набор пациентов в исследование производился последовательно, с октября 2005 по сентябрь 2008 года в процессе амбулаторного приема в отделении андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ. Из более 1000 пациентов, первично обратившихся в отделение в течение указанного периода, не имели состояний, расцениваемых, как критерии исключения  и соответствовали критериям включения (возраст 35-70 лет, наличие метаболического синдрома согласно определению Международной Федерации Диабета и гипогонадизма) около 200 пациентов. 184 пациента согласились на участие в исследовании и подписали форму информированного согласия. Общая характеристика выборки пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

После подписания информированного согласия, пациенты последовательно включались в исследование с присвоением соответствующего рандомизационного номера. Рандомизация производилась при планировании исследования компанией ЗАО «Байер Шеринг». При проведении рандомизации использовался метод компьютерной генерации случайных чисел.

Все пациенты, включенные в исследование, получали внутримышечные инъекции препарата исследования, которым являлся либо тестостерона ундеканоат 1000 мг в 4 мл масляного раствора, либо Плацебо 4 мл масляного раствора. Продолжительность терапии составляла 30 недель (всего 3 инъекции препарата - в начале исследования, через 6 и 18 недель). Сопутствующая терапия не подвергалась изменению. Все пациенты получали устные и письменные рекомендации по изменению пищевого поведения и усилению физической активности.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов (n=184), включенных в исследование (данные представлены в виде медианы и границы интерквартильного отрезка [25%;75%])

В процессе исследования 14 пациентов (7,6 %) были исключены (Схема 1), из них 8 пациентов были исключены по так называемым «немедицинским причинам». Из 14 исключенных пациентов 6 получали Небидо, 8 – Плацебо.

Схема 1. Распределение пациентов в процессе исследования

Таким образом, завершили исследование 170 пациентов. После вскрытия рандомизационных конвертов пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от получаемого препарата (Небидо (105 пациентов) или Плацебо (65 пациентов)), после чего данные были подвергнуты статистической обработке.

Обследование пациентов проводилось до начала терапии и спустя 30 недель терапии и  включало в себя анализ жалоб пациентов, данных анамнеза и клинического осмотра. Физикальное обследование включало общий осмотр с измерением роста, веса, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), АД, определением индекса массы тела.

Забор крови проводился из локтевой вены утром натощак на фоне свободного питьевого режима в пробирки типа «вакутейнер». Общий клинический анализ крови выполнялся на автоматическом гематологическом анализаторе HmX (Beckmann Coulter) методом проточной цитометрии. При проведении биохимического анализа забор крови проводился в пробирки «вакутейнер» с инертным гелем. Кровь центрифугировалась при +4 оС на скорости 3000 оборотов в мин в течение 15 минут. Проводилось определение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, глюкозы на биохимическом анализаторе Hitachi 912, с использованием стандартных наборов фирмы Rochе  (Швейцария). Определение уровня общего тестостерона, СССГ, ИРИ, производилось на автоматическом  иммунохимическом анализаторе  Vitros 3600  (Ortho-Clinical Diagnostics (a Johnson & Johnson company), США) методом  усиленной хемилюминесценции. Уровень общего ПСА определялся на автоматическом иммунохемилюминисцентном анализаторе АRCHITET i2000sr (ABBOTT). Уровень свободного Т определялся расчетным методом по формуле Вермюлена, доступным в виде онлайн-калькулятора: [http://issam.ch/freetesto.htm]

Статистическая обработка полученных данных была проведена  с  использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух связанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста согласованных пар Уилкоксона.   Сравнение двух несвязанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Результаты исследований, обработанные статистически и представленные в виде таблиц, графиков и диаграмм, дают возможность судить о динамике медианы параметра, достоверности и интерквартильном отрезке, а так же о связи с изменениями других исследуемых параметров.

Результаты и их обсуждение

170 пациентов, завершивших исследование, после вскрытия рандомизационных конвертов были разделены на 2 группы. В группу, получавшую тестостерона ундеканоат (Небидо, Байер-Шеринг) вошли 105 пациентов (далее – группа 1 (Небидо)), в группу, получавшую плацебо – 65 пациентов (далее – группа 2 (Плацебо)).

Таблица 2. Сравнительная характеристика и оценка достоверности различий между группами и изменений в группах 1 и 2 до и после лечения. Представлены медианы и границы интерквартильного отрезка [25%;75%]. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05

* - Критерии МС IDF (2005)
** - Критерии андрогенного дефицита ISSAM (2008)

Таким образом, пациенты обеих групп до лечения статистически достоверно не различались ни по одному из сравниваемых параметров (р > 0,05) (Таблица 2).

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на антропометрические показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом

В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено клинически незначительное, однако статистически значимое снижение веса со 110 [98;127] до 109 [94;119] кг, в отличие от группы плацебо (группа 2), где статистически значимых различий выявлено не было. Вероятнее всего, клинически небольшая разница в показателях веса до и после лечения в группе 1 (Небидо) обусловлена анаболическим действием тестостерона – на фоне уменьшения массы жировой ткани возрастала мышечная масса. Статистическая значимость изменений в группе 1 (Небидо), полученная при статистической обработке результатов, свидетельствует о том, что снижение веса происходило практически у каждого пациента, получавшего терапию тестостероном, в отличие от группы 2 (Плацебо), где существенных колебаний массы тела не отмечалось. Аналогичные результаты были получены при оценке изменения ИМТ. В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено клинически незначительное, однако статистически значимое снижение ИМТ со 34,6 [31,09;40,61] до 33,41 [29,98;38,2] кг/м2 (р< 0,001), в отличие от группы 2 (Плацебо), где статистически значимых различий выявлено не было (Таблица 2).

В группе, получавшей тестостерон (группа 1) было отмечено клинически и статистически значимое снижение ОТ со 118 [108;125] до 112 [103;120] см. В группе, получавшей плацебо (группа 2), также было отмечено статистически значимое, однако, клинически незначительное уменьшение ОТ – со 115 [108;124] до 113 [108;124] см. Незначительное снижение ОТ в группе 2 (Плацебо) в очередной раз подтверждает определенную эффективность мероприятий, посвященных рациональному питанию и физической активности в борьбе со снижением веса. Однако, более выраженное уменьшение ОТ в группе 1 (Небидо) свидетельствует в пользу того, что компенсация дефицита тестостерона исключительно важна в лечении ожирения у пациентов с гипогонадизмом. Тестостерон не только обладает мощной липолитической активностью, но и, устраняя другие симптомы гипогонадизма (сниженное настроение, слабость, апатию), способствует возрастанию мотивации к осуществлению мероприятий, направленных на снижение веса.  Статистическая значимость изменений в группе 1, полученная при статистической обработке результатов, свидетельствует о том, что уменьшение ОТ происходило практически у каждого пациента, получавшего терапию тестостероном.

Мы проанализировали количество пациентов, у которых окружность талии в процессе лечения достигла уровня < 94 см, то есть было устранено абдоминальное ожирение - ключевой компонент МС. В группе Небидо полная ликвидация абдоминального ожирения произошла у 7 (6,6%) пациентов, в группе Плацебо – у 2 (3%) пациентов.

Исключительно важной является оценка изменения соотношения ОТ/ОБ, как конечного показателя эффективности терапии. В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1), было отмечено клинически значимое и статистически значимое снижение соотношения ОТ/ОБ со 0,99 [0,96;1,04] до 0,97 [0,94;1], в отличие от группы плацебо, где статистически значимых различий выявлено не было (Таблица 2).

Полученные результаты подтверждают эффективность терапии тестостероном у пациентов с МС и гипогонадизмом в отношении антропометрических показателей по сравнению с плацебо и имеют несомненную ценностью в аспекте поиска новых, патогенетических подходов к терапии МС у пациентов с гипогонадизмом, поскольку компенсация гипогонадизма сопровождается уменьшением выраженности ключевого компонента МС – абдоминального ожирения.

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом  на гормональные показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом

В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено клинически и статистически значимое повышение и нормализация уровня общего и свободного тестостерона. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было.

В группе, получавшей тестостерон (группа 1) было отмечено статистически значимое снижение уровня инсулина - с 17,6 [10,1;28,8] до 15,2 [9,2;23,2] мкЕд/мл (норма 2,3-26,4), однако данные изменения можно расценить как клинически незначимые. В группе, получавшей плацебо (группа 2), не было отмечено статистически значимых изменений данного показателя. Отсутствие клинически выраженных изменений в уровне инсулина, было обусловлено, вероятнее всего, спецификой выборки пациентов. Поскольку при определении критериев включения были использованы критерии IDF (2005), согласно которым для установления диагноза МС наличие инсулинорезистентности или гиперинсулинемии не является необходимым, то большинство пациентов, включенных в исследование, имели нормальные показатели уровня инсулина (Таблица 1). Следовательно, ожидать каких-либо существенных изменений в уровне инсулина в данном случае было бы нецелесообразно.

Тем не менее, изучение влияния коррекции гипогонадизма у пациентов с МС на состояние гиперинсулинемии представляет большой интерес. С этой целью нами были отобраны пациенты, у которых на момент включения в исследование уровень инсулина (ИРИ) превышал норму. Отобранные пациенты (n=47) были разделены на 2 группы в зависимости от получаемого препарата: 31 пациент получал Небидо и 16 пациентов – плацебо. Результаты статистической обработки представлены в таблице 3.

Таблица 3. Изменение уровня инсулина у пациентов  с гиперинсулинемией

В группе 1 наблюдалось клинически и статистически значимое снижение уровня инсулина (у большинства (75%) пациентов – до нормальных значений). В группе 2 статистически значимых изменений отмечено не было.

Немаловажен тот факт, что, корреляций между изменением основных антропометрических показателей и снижением уровня инсулина выявлено не было. Таким образом, коррекция гипогонадизма у пациентов с гиперинсулинемией способствует ее уменьшению.

Несомненно, что жировая ткань является одним из патогенетических факторов формирования и поддержания как инсулинорезистетности, так и состояния гиперинсулинемии, однако, отсутствие корреляции уровня инсулина с количеством жировой ткани подтверждает  также и гипотезу о том, что тестостерон необходим как фактор, обуславливающий чувствительность клеток к инсулину. Подробные механизмы данного взаимодействия к настоящему времени до конца не выяснены. Наиболее распространенная гипотеза говорит о том, что тестостерон является неким подобием «медиатора», стимулирующим выработку ИФР-1 и необходимым, наряду с ИФР-1, для проникновения инсулина в клетку (Sheffield-Moore, 2004; Arnold, 1996; Jacquemin, 2004).

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом  на биохимические показатели крови (липиды и уровень гликемии натощак) у пациентов с МС и гипогонадизмом.

В группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимое, однако, клинически маловыраженное снижение уровня холестерина. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было (Таблица 2). В группе 1 (Небидо) было отмечено значимое статистически значимое снижение уровня триглицеридов вплоть до нормализации данного показателя у большинства пациентов (54 пациента (51%)). В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было. При исследовании уровня ЛПВП статистически значимых изменений в обеих группах до и после лечения отмечено не было. Однако, медианы этого показателя распределились таким образом, что в группе 1 (Небидо), в отличие от группы 2 (Плацебо)  отмечалась тенденция к повышению уровня ЛПВП – с 1,05 [0,9;1,33] до 1,17 [0,97;1,4], в результате чего обе группы пациентов статистически различались между собой по уровню ЛПВП после лечения (р=0,02) (Таблица 2). Количество пациентов в группе Небидо, у которых к окончанию исследованию отмечалась нормализация уровня ЛПВП, составило 72 (68,6%) пациента по сравнению с 53 (50,4%) до лечения. В группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимое снижение уровня ЛПНП вплоть до нормализации данного показателя у большинства пациентов. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было. Таким образом, в группе 1 (Небидо) в целом были отмечены положительные изменения в уровне липидов, в отличие от группы 2 (Плацебо).

Несомненно, повышение уровня холестерина и атерогенных липопротеидов, определяющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности при МС является следствием главного компонента МС – абдоминального ожирения. Полученные результаты в очередной раз подтверждают необходимость коррекции гипогонадизма в лечении МС у мужчин, поскольку при нормализации уровня тестостерона происходит более выраженное клинически уменьшение абдоминального ожирения, что, в свою очередь, отражается на улучшении липидного состава крови.

При исследовании гликемии натощак в группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимое, однако, клинически маловыраженное снижение уровня глюкозы. Тем не менее, если до лечения у большей части пациентов данный показатель находился за пределами нормы, то после лечения значительная часть пациентов (51 (48,6%)) достигла нормализации уровня гликемии натощак, причем при оценке данного параметра использовались более строгие нормативные критерии МС IDF (2005), согласно которым, повышение уровня глюкозы натощак > 5,6 ммоль/л в венозной плазме является критерием МС. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было (Таблица 2).

При анализе количества пациентов в обеих группах, не соответствовавших критериям диагноза «метаболический синдром» спустя 30 недель терапии было показано, что в группе Небидо диагноз МС был снят у 29 (27,6%) пациентов, в группе Плацебо –  у 2 (3%) пациентов.

Выводы и рекомендации

1. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) оказывает положительное влияние на антропометрические показатели у мужчин c метаболическим синдромом и гипогонадизмом и является эффективной, приводя к уменьшению окружность талии, соотношения ОТ/ОБ и выраженности ключевого компонента метаболического синдрома - абдоминального ожирения, а также к устранению метаболического синдрома в 27,6% случаев.
2. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) оказывает положительное влияние на биохимические показатели у мужчин c метаболическим синдромом и гипогонадизмом, включая компоненты метаболического синдрома - (уровень триглицеридов, ЛПВП, уровень гликемии натощак).
3. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у мужчин с метаболическим синдромом, гипогонадизмом и гиперинсулинемией оказывает положительный эффект, заключающийся в снижении уровня инсулина вплоть до его нормализации у большинства пациентов (75%).
4. Определение уровня общего тестостерона рекомендуется производить всем мужчинам с метаболическим синдромом.
5. При выявлении гипогонадизма у мужчин с метаболическим синдромом, в дополнение к традиционной терапии метаболического синдрома, необходима коррекция гипогонадизма препаратами тестостерона, поскольку такая терапия оказывает положительный эффект в отношении всех компонентов метаболического синдрома.