Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин и аспекты безопасности терапии препаратом тестостерона пролонгированного действия: результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования

Введение

Метаболический синдром (МС) - патологический симптомокомплекс, включающий различные метаболические и гормональные нарушения. Согласно критериям Международной Федерации Диабета (IDF, International Diabetes Federation, 2005) [1], диагноз МС выставляется при наличии центрального ожирения (которое определяется как окружность талии (ОТ) > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин) и как минимум двух из ниже перечисленных факторов:

• повышение уровня триглицеридов ≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии
• снижение уровня ЛПВП < 40 мг/дл (1, 03 ммоль/л) (мужчины), < 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) (женщины) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии
• артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт ст или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами).
• повышение уровня глюкозы плазмы ≥ 100 мг/дл (5,6 ммоль/л), или наличие ранее диагностированного сахарного диабета

МС является широко распространенной патологией (по данным разных авторов – от 15 до 30 % в популяции) [2-3], причем число пациентов постоянно увеличивается. В последнее время обращают на себя внимание данные о широкой распространенности МС в мужской популяции (по различным данным - от 15% до 30% мужчин старше 40 лет) [4-5].

Гипогонадизм (дефицит тестостерона) у мужчин – патологическое состояние, характеризующееся функциональной недостаточностью яичек, сопровождающейся снижением уровня общего тестостерона крови менее 12 нмоль/л и/или свободного тестостерона менее 250 пмоль/л в сочетании с характерными клиническими проявлениями.  Дефицит тестостерона может быть обусловлен врожденной или приобретенной патологией собственно яичек, а также нарушением выработки гонадотропных гормонов гипоталамуса и гипофиза.  Кроме того, существуют состояния, при которых дефицит тестостерона возникает в рамках возрастного процесса, а также в случае тяжелых соматических заболеваний. Часто дефицит тестостерона (гипогонадизм) выявляется у мужчин с ожирением и другими проявлениями МС.

Многими исследователями обнаружена не только высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с ожирением (до 100% при ОТ более 102 см) ([6] и МС, но связь между уровнем общего тестостерона в плазме, проявлениями МС, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2 типа [4,6-7].  Получены данные как о взаимосвязи между избыточной массой тела и низким уровнем тестостерона [8-9], так и о связи между инсулинорезистентностью и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением [7,10]. В исследовании TELECOM [11] при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона является риском развития инсулинорезистентности и  сахарного диабета 2 типа [12]. Кроме того, получены данные о наличии обратной зависимости между уровнем андрогенов крови и риском развития атеросклероза у мужчин (Тhe Rotterdam study) [13].

Таким образом, учитывая высокую распространенность МС у мужчин, его клиническую значимость, а также данные о стойком  сочетании МС с гипогонадизмом [14], являются актуальными исследования, направленные на разработку новых подходов к лечению МС. Разработка нового подхода к терапии МС у мужчин с гипогонадизмом позволит с большей эффективностью проводить лечение данной категории пациентов и уменьшить риск развития  обусловленных МС заболеваний.

Нами было запланировано и проведено двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое исследование, целью которого явилось изучение влияния терапии гипогонадизма препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат (НЕБИДО®, Байер Шеринг АГ) на ключевые параметры МС (абдоминальное ожирение, уровень триглицеридов, ЛПВП и глюкозы натощак) у мужчин, а также оценка безопасности терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона у мужчин с МС.

Материалы и методы исследования

Набор пациентов в исследование производился последовательно, с октября 2005 по сентябрь 2008 года в процессе амбулаторного приема в отделении андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ (директор – академик РАН и РАМН Дедов И.И.). Из 1000 пациентов, первично обратившихся в отделение в течение указанного периода, не имели состояний, расцениваемых, как критерии исключения  и соответствовали критериям включения (возраст 35-70 лет, наличие метаболического синдрома согласно определению Международной Федерации Диабета и гипогонадизма) 200 пациентов. 184 пациента согласились на участие в исследовании и подписали форму информированного согласия. Общая характеристика выборки пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1. Критерии включения и исключения представлены в таблице 2.

После подписания информированного согласия, пациенты последовательно включались в исследование с присвоением соответствующего рандомизационного номера. Рандомизация производилась при планировании исследования компанией ЗАО «Байер Шеринг». При проведении рандомизации использовался метод компьютерной генерации случайных чисел.

Все пациенты, включенные в исследование, получали внутримышечные инъекции препарата исследования, которым являлся либо тестостерона ундеканоат 1000 мг в 4 мл масляного раствора, либо Плацебо 4 мл масляного раствора. Продолжительность терапии составляла 30 недель (всего 3 инъекции препарата - в начале исследования, через 6 и 18 недель). Все пациенты получали устные и письменные рекомендации по изменению пищевого поведения и усилению физической активности.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов (n=184), включенных в исследование (данные представлены в виде медианы и границы интерквартильного отрезка [25%;75%])

Таблица 2. Критерии включения в исследование и критерии исключения

В процессе исследования 14 пациентов (7,6 %) были исключены (Схема 1), из них 8 пациентов были исключены по так называемым «немедицинским причинам». Из 14 исключенных пациентов 6 получали Небидо, 8 – Плацебо.

Схема 1. Распределение пациентов в процессе исследования

Таким образом, завершили исследование 170 пациентов. После вскрытия рандомизационных конвертов пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от получаемого препарата (Небидо (105 пациентов) или Плацебо (65 пациентов)), после чего данные были подвергнуты статистической обработке.

Обследование пациентов проводилось до начала терапии и спустя 30 недель терапии и  включало в себя анализ жалоб пациентов, данных анамнеза и клинического осмотра. Физикальное обследование включало общий осмотр с измерением роста, веса, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), АД, определением индекса массы тела.

Забор крови проводился из локтевой вены утром натощак на фоне свободного питьевого режима в пробирки типа «вакутейнер». Общий клинический анализ крови выполнялся на автоматическом гематологическом анализаторе HmX (Beckmann Coulter) методом проточной цитометрии. При проведении биохимического анализа забор крови проводился в пробирки «вакутейнер» с инертным гелем. Кровь центрифугировалась при +4 оС на скорости 3000 оборотов в мин в течение 15 минут. Проводилось определение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, глюкозы на биохимическом анализаторе Hitachi 912, с использованием стандартных наборов фирмы Rochе  (Швейцария). Определение уровня общего тестостерона, СССГ, ИРИ, производилось на автоматическом  иммунохимическом анализаторе  Vitros 3600  (Ortho-Clinical Diagnostics (a Johnson & Johnson company), США) методом  усиленной хемилюминесценции. Уровень общего ПСА определялся на автоматическом иммунохемилюминисцентном анализаторе АRCHITET i2000sr (ABBOTT). Уровень свободного Т определялся расчетным методом по формуле Вермюлена, доступным в виде онлайн-калькулятора: [http://issam.ch/freetesto.htm]

Статистическая обработка полученных данных была проведена  с  использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух связанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста согласованных пар Уилкоксона.   Сравнение двух несвязанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Результаты исследований, обработанные статистически и представленные в виде таблиц, графиков и диаграмм, дают возможность судить о динамике медианы параметра, достоверности и интерквартильном отрезке, а так же о связи с изменениями других исследуемых параметров.

Результаты и их обсуждение

170 пациентов, завершивших исследование, после вскрытия рандомизационных конвертов были разделены на 2 группы. В группу, получавшую тестостерона ундеканоат (Небидо, Байер-Шеринг) вошли 105 пациентов (далее – группа 1 (Небидо)), в группу, получавшую плацебо – 65 пациентов (далее – группа 2 (Плацебо)).

Таблица 3. Сравнительная характеристика и оценка достоверности различий между группами и изменений в группах 1 и 2 до и после лечения. Представлены медианы и границы интерквартильного отрезка [25%;75%]. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05

* - Критерии МС IDF (2005)
** - Критерии андрогенного дефицита ISSAM (2008)

Таким образом, пациенты обеих групп до лечения статистически достоверно не различались ни по одному из сравниваемых параметров (р > 0,05) (Таблица 3).

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на антропометрические показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом

В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено клинически незначительное, однако статистически значимое снижение веса со 110 [98;127] до 109 [94;119] кг, в отличие от группы плацебо (группа 2), где статистически значимых различий выявлено не было. Вероятнее всего, клинически небольшая разница в показателях веса до и после лечения в группе 1 (Небидо) обусловлена анаболическим действием тестостерона – на фоне уменьшения массы жировой ткани возрастала мышечная масса.

Аналогичные результаты были получены при оценке изменения ИМТ. В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено клинически незначительное, однако статистически значимое снижение ИМТ со 34,6 [31,09;40,61] до 33,41 [29,98;38,2] кг/м2 (р< 0,001), в отличие от группы 2 (Плацебо), где статистически значимых различий выявлено не было (Таблица 3).

В группе, получавшей тестостерон (группа 1) было отмечено клинически и статистически значимое снижение ОТ со 118 [108;125] до 112 [103;120] см. В группе, получавшей плацебо (группа 2), также было отмечено статистически значимое, однако, клинически незначительное уменьшение ОТ – со 115 [108;124] до 113 [108;124] см. Незначительное снижение ОТ в группе 2 (Плацебо) в очередной раз подтверждает определенную эффективность мероприятий, посвященных рациональному питанию и физической активности в борьбе со снижением веса. Однако, более выраженное уменьшение ОТ в группе 1 (Небидо) свидетельствует в пользу того, что компенсация дефицита тестостерона исключительно важна в лечении ожирения у пациентов с гипогонадизмом. Тестостерон не только обладает мощной липолитической активностью, но и, устраняя другие симптомы гипогонадизма (сниженное настроение, слабость, апатию), способствует возрастанию мотивации к осуществлению мероприятий, направленных на снижение веса.

Мы проанализировали количество пациентов, у которых окружность талии в процессе лечения достигла уровня < 94 см, то есть было устранено абдоминальное ожирение - ключевой компонент МС. В группе Небидо полная ликвидация абдоминального ожирения произошла у 7 (6,6%) пациентов, в группе Плацебо – у 2 (3%) пациентов.

Исключительно важной является оценка изменения соотношения ОТ/ОБ, как конечного показателя эффективности терапии. В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1), было отмечено клинически значимое и статистически значимое снижение соотношения ОТ/ОБ со 0,99 [0,96;1,04] до 0,97 [0,94;1], в отличие от группы плацебо, где статистически значимых различий выявлено не было (Таблица 3).

Полученные результаты подтверждают эффективность терапии тестостероном у пациентов с МС и гипогонадизмом в отношении антропометрических показателей по сравнению с плацебо и имеют несомненную ценностью в аспекте поиска новых, патогенетических подходов к терапии МС у пациентов с гипогонадизмом, поскольку компенсация гипогонадизма сопровождается уменьшением выраженности ключевого компонента МС – абдоминального ожирения.

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом  на гормональные показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом

В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено клинически и статистически значимое повышение и нормализация уровня общего и свободного тестостерона. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было.

В группе, получавшей тестостерон (группа 1, Небидо) было отмечено статистически значимое снижение и в большинстве случаев (у 45 (42,8%) пациентов) нормализация уровня лептина - с 25,6 [11,7;50] до 14,05 [7,8;27,9] нг/мл (норма 0,5-15).  В группе, получавшей плацебо (группа 2), также было отмечено статистически значимое снижение уровня лептина – с 20,5 [13;33] до 18,2 [10,2;28] нг/мл, однако изменения расценены как клинически незначимые (Таблица 3). Снижение уровня лептина согласуется с гипотезой о том, что лептин, являясь гормоном жировой ткани, повышен у больных ожирением и уменьшение выраженности ожирения приводит к снижению уровня лептина.

В группе, получавшей тестостерон (группа 1) было отмечено статистически значимое снижение уровня инсулина - с 17,6 [10,1;28,8] до 15,2 [9,2;23,2] мкЕд/мл (норма 2,3-26,4), однако данные изменения можно расценить как клинически незначимые. В группе, получавшей плацебо (группа 2), не было отмечено статистически значимых изменений данного показателя. Отсутствие клинически выраженных изменений в уровне инсулина, было обусловлено, вероятнее всего, спецификой выборки пациентов. Поскольку при определении критериев включения были использованы критерии IDF (2005), согласно которым для установления диагноза МС наличие инсулинорезистентности или гиперинсулинемии не является необходимым, то большинство пациентов, включенных в исследование, имели нормальные показатели уровня инсулина (Таблица 1).

В обеих группах было отмечено статистически значимое, однако, клинически незначительное снижение уровня СССГ.

Статистически значимых изменений в уровне эстрадиола в обеих группах получено не было.

В группе, получавшей терапию тестостероном, было отмечено статистически значимое снижение уровня ЛГ. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было. Снижение уровня ЛГ в группе, получавшей терапию тестостероном, обусловлено подавлением гонадотропной функции гипофиза по механизму обратной связи.

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом  на биохимические показатели крови (липиды и уровень гликемии натощак) у пациентов с МС и гипогонадизмом.

В группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимое, однако, клинически маловыраженное снижение уровня холестерина. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было (Таблица 3). В группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимое снижение уровня триглицеридов. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было. При исследовании уровня ЛПВП статистически значимых изменений в обеих группах до и после лечения отмечено не было. Однако, медианы этого показателя распределились таким образом, что в группе 1 (Небидо), в отличие от группы 2 (Плацебо)  отмечалась тенденция к повышению уровня ЛПВП – с 1,05 [0,9;1,33] до 1,17 [0,97;1,4], в результате чего обе группы пациентов статистически различались между собой по уровню ЛПВП после лечения (р=0,02) (Таблица 3). В группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимое снижение уровня ЛПНП. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было. Таким образом, в группе 1 (Небидо) в целом были отмечены положительные изменения в уровне липидов, в отличие от группы 2 (Плацебо).

Несомненно, повышение уровня холестерина и атерогенных липопротеидов, определяющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности при МС является следствием главного компонента МС – абдоминального ожирения. Полученные результаты в очередной раз подтверждают необходимость коррекции гипогонадизма в лечении МС у мужчин, поскольку при нормализации уровня тестостерона происходит более выраженное клинически уменьшение абдоминального ожирения, что, в свою очередь, отражается на улучшении липидного состава крови.

При исследовании гликемии натощак в группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимое, однако, клинически маловыраженное снижение уровня глюкозы. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было (Таблица 2), причем обе группы пациентов статистически значимо различались между собой по уровню глюкозы после лечения.

При анализе количества пациентов в обеих группах, не соответствовавших критериям диагноза «метаболический синдром» спустя 30 недель терапии было показано, что в группе Небидо диагноз МС был снят у 29 (27,6%) пациентов, в группе Плацебо –  у 2 (3%) пациентов.

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом  на показатели гемоцитограммы у пациентов с МС и гипогонадизмом.

Известно, что терапия тестостероном сопровождается стимуляцией красного кровяного ростка. Данный эффект реализуется через стимуляцию синтеза эритропоэтина в почках, а также посредством воздействия на чувствительные к андрогенам рецепторы к эритропоэтину в красном ростке костного мозга [15]. Именно поэтому оценка влияния терапии внутримышечными препаратами тестостерона на показатели гемоцитораммы представляет интерес в аспекте оценки безопасности данной терапии.

В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено статистически значимое повышение уровней эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было (Таблица 2).

Считается, что в тех случаях, когда терапия тестостероном проводится по показаниям и в физиологических дозах, повышение производных красного кровяного ростка в целом происходит в пределах нормальных значений. Вероятнее всего, повышение показателей красной крови связано с гиперстимуляцией эритропоэза во время вызываемых в первые недели после введения препарата «пиков» концентрации. В связи с этим, при применении тестостерона ундеканоата необходим систематический контроль параметров красной крови с целью своевременной коррекции интервала между инъекциями.

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом  на состояние предстательной железы у пациентов с МС и гипогонадизмом.

Несмотря на то, что на сегодняшний получены убедительные данные об отсутствии связи между терапией тестостероном и возникновением ДГПЖ или рака простаты [16], вопрос безопасности андрогенотерапии в аспекте влияния на состояние предстательной железы все еще является предметом дискуссий для многих клиницистов. В нашем исследовании для оценки состояния предстательной железы мы использовали определение уровня общего ПСА и ТРУЗИ.

В группе 1 (Небидо) было получено статистически значимое, однако, клинически невыраженное изменение уровня ПСА общего, в то время как в группе 2 (Плацебо) было отмечено статистически значимое повышение уровня ПСА общего в среднем на 0,2 нг/мл за 30-недельный период наблюдения. Отсутствие повышения ПСА в группе Небидо представляет собой интересный результат и вносит свой вклад в производящийся на сегодняшний день пересмотр концепции о влиянии тестостерона на предстательную железу [17-19].

При оценке размеров предстательной железы с помощью ТРУЗИ статистически достоверных изменений в обеих группах пациентов получено не было.

Выводы и рекомендации

1. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) оказывает положительное влияние на антропометрические показатели у мужчин c метаболическим синдромом и гипогонадизмом и является эффективной, приводя к уменьшению окружность талии, соотношения ОТ/ОБ и выраженности ключевого компонента метаболического синдрома - абдоминального ожирения, а также к устранению метаболического синдрома в 27,6% случаев.
2. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) оказывает положительное влияние на биохимические показатели у мужчин c метаболическим синдромом и гипогонадизмом, включая компоненты метаболического синдрома - (уровень триглицеридов, ЛПВП, уровень гликемии натощак).
3. Определение уровня общего тестостерона рекомендуется производить всем мужчинам с метаболическим синдромом.
4. При выявлении гипогонадизма у мужчин с метаболическим синдромом, в дополнение к традиционной терапии метаболического синдрома, необходима коррекция гипогонадизма препаратами тестостерона, поскольку такая терапия оказывает положительный эффект в отношении всех компонентов метаболического синдрома.
5. Терапия пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) у большинства пациентов оказывает  влияние на гематологические показатели в виде повышение количества эритроцитов, уровня гемоглобина и гематокрита, в связи с чем при лечении пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) необходим контроль уровня эритроцитов, гемоглобина и гематокрита для своевременной коррекции интервала между инъекциями препарата.
6. Терапия пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) безопасна в отношении предстательной железы.

Список литературы:

1. Alberti KG et al. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.
2. Lakka HM. Et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002 Dec 4;288(21):2709-16.
3. Malik S, Wong ND, Franklin SS, et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation 2004;110(10):1245–50.
4. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, Balkau B, Borch-Johnsen K, Pyorala K; DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch Intern Med. 2004 May 24;164(10):1066-76.
5. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsén B, Lahti K, Nissén M, Taskinen MR, Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001 Apr;24(4):683-9.
6. Svartberg J et al Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. The Tromsø study. Europ J Epidemiol 2004;19(7):657-63. 87
7. Marin P, Arver S. Androgens and abdominal obesity. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998 Oct;12(3):441-51.
8. Armellini et al., Hormones and body composition in humans: clinical studies.Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Jun;24 Suppl 2:S1
9. Dobs et al., Interrelationships among lipoprotein levels, sex hormones, anthropometric parameters, and age in hypogonadal men treated for 1 year with a permeation-enhanced testosterone transdermal system. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):1026-33.
10. Tsai E. C., Boyko E. J ., Leonetti D. L., Fujimoto W. Y. Low serum testosterone level as predictor of increased visceral fat in Japanese-American men // Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 485–91.
11. Simon et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study.J Clin Endocrinol Metab. 1997 Feb;82(2):682-5.
12. Stellato RK, Feldman HA, Hamdy O, Horton ES, McKinlay JB. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care. 2000 Apr;23(4):490-4.
13. Hak et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Aug;87(8):3632-9.).
14. Laaksonen et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur J Endocrinol. 2003 Dec;149(6):601-8.
15. Калинченко С.Ю., Лепетухин А.Е., Кварацхелия М.В., Гончаров Н.П., Шестакова М.В. Влияние заместительной гормональной терапии андрогенами на эритропоэз. //Материалы IV Всероссийского Конресса «Мужское Здоровье», 12-14 ноября, Москва, 2008. D 10, стр. 35.
16. Shabsigh R, Crawford ED, Nehra A, Slawin KM. Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate cancer risk: a systematic review. Int J Impot Res. 2009 Jan-Feb;21(1):9-23.
17. Isbarn H, Pinthus JH, Marks LS, Montorsi F, Morales A, Morgentaler A, Schulman C. Testosterone and Prostate Cancer: Revisiting Old Paradigms. Eur Urol. 2009 Apr 8.
18. Morgentaler A, Schulman C. Testosterone and prostate safety. Front Horm Res. 2009;37:197-203.
19. Dobs AS, Morgentaler A. Does testosterone therapy increase the risk of prostate cancer? Endocr Pract. 2008 Oct;14(7):904-11.